Prof.Dr. Semih Ötleş

Prof.Dr. Semih Ötleş

Gıda Kimyası

Gıda ve ilaç interaksiyonları* I

“İlaçlar insanlar tarafından ömür boyunca en az bir kez kullanılmaktadır ancak kimse tüm bu ilaçların olası etkileşimleri konusunda fikir sahibi değildir. Gıda ve ilaç etkileşimleri hakkında yapılan araştırmalar oldukça sınırlıdır ve bazı alanlarda...

 


Prof. Dr. Semih Ötleş
 Ahmet Şentürk
Ege Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Gıda Mühendisliği Bölümü
1. Giriş
 İlaçlar akut ve kronik hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Günümüzde birçok kişi yeni teknoloji ve araştırmalar sonucu geliştirilmiş ilaçlara kolayca ulaşabilmektedir (Bobroff ve ark., 2009). İlaçlar genel olarak bazı önemli özellikler göstermelidirler. Örneğin bir ilaç; spesfik özellikte olmalı, tüm hastalar için aynı öngörülür etkiyi gösterebilmeli, gıdalarla ve diğer ilaçlarla etkileşmemeli, lineer etki göstermeli, toksik olmamalı ve tek dozda etkin bir tedavi sağlayabilmelidir (Bushra ve ark., 2011). İlaçlar şüphesiz insanların daha sağlıklı bir yaşam sürmesini sağlayabilmektedirler ve genellikle reçete ile satılmaktadırlar ancak yine de dikkatli bir şekilde kullanılması gerektiği unutulmamalıdır (Bobroff ve ark., 2009). 
 Beslenme durumu, alışkanlıklar, gıda ve besin desteklerinin kullanımının çok çeşitli olması ve değişik türde ilaçların da birlikte kullanılması birçok potansiyel gıda-ilaç/besin etkileşimlerininin (DNI)  ortaya çıkmasına neden olmuştur (Boullata ve Hudson, 2012).  Gıda ve ilaç etkileşimi; herhangi bir ilacın kullanımı sonucu söz konusu ilacın veya besin öğesinin kinetiklerinin veya dinamiklerinin değişimi olarak ya da beslenme durumunun farklı şekilde etkilenmesi olarak tanımlanmıştır (Braun, 2012).
 İlaç ve gıda/besin etkileşimi için yapılan bir diğer kapsamlı tanım ise; 'bir ilaç ile bir besin öğesinin, birden fazla besin öğesinin, bir bütün olarak gıdanın ya da beslenme durumunun arasında, fiziksel, kimyasal veya patofizyolojik ilişki sonrasında gerçekleşen etkileşimdir' şeklindedir (Boullata, 2010). 
 İlaçlar insanlar tarafından ömür boyunca en az bir kez kullanılmaktadır ancak kimse tüm bu ilaçların olası etkileşimleri konusunda fikir sahibi değildir. Gıda ve ilaç etkileşimleri hakkında yapılan araştırmalar oldukça sınırlıdır ve bazı alanlarda bulguların kontrol edilmesi açısından daha fazla bilimsel çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Araştırmalarda yapılan denemeler sonucunda çelişkili bilgiler ortaya çıkabilmektedir. Bazı durumlarda bir grup içerisinde sadece bir ilaçla ilgili araştırma yapılmaktadır bu durum ise diğer ilaçların da aynı etkiye neden olup olmayacağı konusunda şüphe duyulmasını olağan hale getirmektedir. Öte yandan bazı bireyler ise bazı besin kayıplarına karşı daha duyarlıdır ve yan etkilerden daha fazla yakınabilmektedirler (Moss, 2007).
 Bir gıda-ilaç etkileşimi;
• Söz konusu ilacın olması gerektiği gibi çalışmasını engelleyebilmekte,
• Daha iyi veya kötü şekilde yan etki göstermesine neden olabilmekte ve/veya
• Farklı yan etkilerin görülmesine sebep olabilmektedir (FDA, 2013).

 Tüm bu sebeplerden dolayı ilaçların reçetesi dikkatle incelenmelidir. Hastalığın ciddiyeti ve başka bir yoldan tedavisinin mümkün olmadığı durumlarda ne yazık ki yan etkilerin kabul edilmesi gerekebilmektedir. Ancak hastalığın hiçbir yan etki olmadan tedavi edilebileceği bir yöntem olduğu durumlarda veya olası yan etkilerin söz konusu hastalıktan daha kötü sonuçlar doğurabileceği durumlarda ilacın kullanımının mantıklı bir tarafı bulunmamaktadır. İlaçların kısa süreli olarak kullanılması uzun süreli kullanımlara kıyasla genellikle daha az tehdit oluşturmaktadır. Hastalıklar genellikle besin yetersizliği sonucu ortaya çıkmaktadır ve eğer tedavi edilmezlerse daha ciddi sonuçlar doğurabilmektedirler. Ayrıca, etkisi bilinmeyen ilaçların da rastgele kullanımı tehlikeli sorunlara neden olabilmektedir (Moss, 2007).

2. İnteraksiyon Çeşitleri

 Gıda ve ilaç etkileşimleri mekanik kurallara göre farmasötik, farmakokinetik ve farmakodinamik olmak üzere 3'e ayrılabilmektedir (Şekil 1). Farmasötik interaksiyonlar enteral beslenme tüpü veya gastrointestinal lümen içinde olduğu gibi iletim sistemlerinde meydana gelen fizikokimyasal reaksiyonları kapsamaktadır ve bu interaksiyonlar ilacların veya besinin biyoyararlılığını etkileyebilmektedir. Biyoyararlılık aynı zamanda birçok gıdanın klinik etkileri ile korelasyon halinde olan önemli bir farmakokinetik parametredir (Bushra ve ark., 2011).  Örneğin, enteral beslenme formülünde şelasyon olması durumunda, siprofloksasin biyoyararlılığı önemli ölçüde azalabilmektedir (Boullata ve Hudson, 2012).

 Gıda ve ilaç etkileşimleri reseptör aracılı gen etkileşimleri yoluyla ilaç metabolize enzimleri ve taşıyıcılar üzerinde etkli olan sinyal iletim yollarını etkileyebilmektedir. Daha da ötesi ilaçların dokularda bazı enzim ve taşıyıcılar için substrat, indükleyici veya inhibitör görevi gördüğü bilinmektedir ve ayrıca besin öğeleri ile olan bu doğrudan veya dolaylı etkileşimlerin aynı proteinleri etkilediği tahmin edilmektedir. 

 Farmokokinetik interaksiyonlar ilaçların veya besinlerin vücuttaki emilim, dağılım, metabolizma ve dışarı atılım gibi durumlar başta olmak üzere birçok durumunu etkilemektedirler (Lourenço, 2001). Farmakodinamik interaksiyonlar ise ilaçların klinik etkilerini vaya besinlerin fizyolojik etkilerini içerisinde barındırmaktadır. İlaçların veya beslenme durumunun kalitatif veya kantitatif olarak ölçümleri, farmakodinamik interaksiyonların belirlenmesine yardımcı olmaktadır (Boullata, 2010).

  
               Şekil 1. İlaç-gıda interaksiyonlarının çalışma modeli  (Boullata ve Hudson, 2012).

3. İlaçların Vücuttaki Davranış Şekilleri

 Gıda/ilaç ve ilaç/besin interaksiyonlarının ne olduğunu anlayabilmek için, ilaçların vücütta nasıl etki yarattıklarını anlamak önem taşımaktadır. Ağız yoluyla alınan ilaçların etki mekanizmaları temel olarak 4 basamakta incelenebilir:

 1. Aşama. İlaç mide içerinde çözünmekte ve kullanılabilir bir forma dönüşmektedir. 
 2. Aşama. İlaç emilerek kana geçmekte ve ilgili kısma iletilmektedir.
 3.Aşama. Vücut ilacın etkisine yanıt vermekte ve ilaç fonksiyonunu yerine getirmektedir.  
 4. Aşama. İlaç böbrek, karaciğer veya her ikisinin yardımıyla vücuttan atılmaktadır  (Bobroff ve ark., 2009).

4. Risk Faktörleri ve Önemi
 Birçok insan doğal olan herşeyin ( özellikle gıda ve bitkilerin) güvenli olduğuna dair yanlış bir inanışa sahiptir. Gıdalar ve bitkisel ürünler sıkça ilaçlarla etkileşime girebilmekte ve ciddi yan etkilere sebebiyet verebilmektedir. Uzmanlar doğal olan herşeyin tamamıyla risksiz olmadığını sıklıkla vurgulamaktadırlar. Ağızdan alınan ilaçlar da tıpkı gıdalar gibi sindirim sisteminde aynı yollardan geçmektedirler. Gıdalar ve ilaçlar aynı anda tüketildiğinde, birbirleri ile etkileşime uğramakta ve bunun sonucu olarak ilacın etkinliği düşebilmekte veya besin öğelerinin emilimi azalabilmektedir. Bu nedenle yüksek risk grubundaki günde iki veya daha fazla ilaç kullanan kronik yaşlı hastalar, diyabet, hipertansiyon, depresyon, yüksek kolesterol veya kalp yetersizliği olan hastaların bu tip interaksiyonlara maruz kalma durumları daha dikkatli bir şekilde takip altına alınmalıdır (Yaheya ve Ismail, 2009). 
 Yetersiz beslenme ilaç metabolizmasını bozabilmektedir. Ayrıca yukarıda da bahsedildiği gibi bazı insanlar söz konusu gıda ve ilaç interaksiyonları açısından daha fazla risk altındadır. Bu kişileri şu şekilde daha detaylı gruplandırmak mümkündür:
• Karaciğer, böbrek veya mide-bağırsak fonksiyonları bozuk olanlar
• Kronik hastalığı olanlar
• Son zamanlarda hızlı kilo kaybı ve dehidratasyonu olanlar
• Çoklu ve uzun süreli ilaç tedevisi alanlar
• Vücut kitlesinde, vücut sıvısında ve plasma protein konsantrasyonlarında yaşına göre bir orantısızlık bulunanlar (Zyl, 2011).

 DNI terimi genellikle negatif anlam taşısa da bazı interaksiyonların pozitif yönde etki ettiği bilinmektedir.  Pozitif ve ya negatif olsun, gıda ve ilaç etkileşimlerinin hatalı bir yaklaşımla ilaç-ilaç etkileşimlerine kıyasla daha az üzerinde durulmuştur. Hatta çoğu zaman hastanın durumunu etkileyen faktörlerin, ilaçların doğrudan birbirleri ile veya kendi yapısındaki maddelerle olan etkileşimlerinin değişen ilaç yapısı ve etkisi dolayısıyla olduğu düşünülmüştür. İlaç interaksiyonları istenmeyen yan etkilere bunun sonucu olarak da hastanelik vakalara ve ilacın piyasadan geri çekilmesine varan sonuçları doğurmuştur. Çeşitli veri tabanları incelendiğinde, 4 yıllık bir dönemde 20 milyon hastada yaklaşık 250 bin ilaç intearksiyonu görülmüştür. Ayrıca hastanede tedavi olan hastaların içerisinde besinsel hastalıkların sıralama olarak ilk 5 içerisinde olmasına rağmen, DNI henüz bu grupta değerlendirilmemiştir. Oysa ilaç-ilaç interaksiyonları bilimsel olarak tespit edilmiş, tanımlanmış ve pratik anlamda uygulamaları gerçekleştirilmiştir ve ilaç geliştirme ve onaylama birimlerince kısmen desteklenmektedir. Ne yazık ki, DNI önemi ve uygulama aşaması ilaç-ilaç etkileşimlerine kıyasla daha yavaş gelişme göstermektedir (Boullata ve Hudson, 2012).

 Risklerden bahsettiğimizde akla sıklıkla ilaçların aç veya tok kullanılması ve alınan gün içerisinde alkol kullanılıp kullanılamayacağı gelmektedir. Bu faktörler kullanıcılara yardımcı olması açısından aşağıda kısaca açıklanmıştır. Ayrıca ilaç ve gıda interaksiyonları denildiğinde greyfurt suyu birçok bilimsel çalışmaya konu olmuş, etkileşime sebep olan önemli bir içecektir. Bu nedenle burada özel olarak greyfurt suyundan bahsetmekte yarar vardır.

 4.1. İlaç kullanımında açlık-tokluk durumu

 İlaçların aç veya tok karnına kullanımı etki derecelerini değiştirebilmektedir. Ayrıca, bazı ilaçlar mide rahatsızlıklarına sebebiyet verebilmekte ve mide içerisinde gıda bulunması bu tip rahatsızlıkların azalmasına yardımcı olabilmektedir. Eğer ilaç etiketleri gerekli talimatları içermiyorsa, hastalar mutlaka doktorlarına veya eczacılarına ilaçlarını aç veya tok karnına almaları konusunda danışmalıdırlar.   
 4.2. İlaçların alkoller ile birlikte kullanımı

 İlaçlarla birlikte alkol kullanım şekilleri ilaçların etki mekanizmalarını etkileyebilmektedir. Özellikle şu kullanım şekilleri etkileşmeye neden olmaktadır;
? İlaçların alkol ile birlikte yutulması
? İlaçların alınmasının hemen ardından alkol içilmesi
? Alkol kullanımının hemen arkasından ilaç alınması (FDA, 2013)

Alkol, ilaçlar ile birlikte etkileşime girebilmekte ve vücut aktivitesini kolaylıkla etkileyebilmektedir. Özellikle de bu etkileşim antidepresanlarla ve sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla birlikte kullanım sonucunda ortaya çıkmaktadır. Örneğin metronidazol ile birlikte alkol kullanılması ateş, baş ağrısı, çarpıntı, bulantı ve kusmaya neden olmaktadır (Yaheya ve Ismail, 2009). Hastalar eğer alkol kullanıyorlar ise içtikleri ilaçların alkol ile olan etkileşimlerini doktorlarına sormalarında fayda vardır. 

 4.3. Greyfurt suyu
 
 Greyfurt suyu ile ilaçlar arasındaki interaksiyonlar, ilaçların diğer besinlerle olan etkileşimlerine kıyasla çok daha iyi bilinmektedir. Ancak yine de tüm ilaçlar üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir. Greyurt suyu bağırsak duvarında bulunan sitokrom P450 ve IA2 (CYP3A4 ve CYP1A2) enzimlerini bloke etmektedir (Tamer ve Karaman, 2006). Bu içecek bazı tansiyon düşürücü ilaçlar ya da siklosporin ile birlikte tüketilmemelidir. Bunun nedeni greyfurt suyunun bu tip ilaçların etkisini artırması ve istenmeyen yan etkilere sebep olmasıdır (Anon b, 2013). Greyfurt suyunun aşırı tüketimi lovastatin, atorvastatin ve simvastatin'nin biyoyararlılığını sırası ile yüzde 1400, 200 ve 1500 oranında artırdığı görülmüştür. Bu, ilaç akümülasyonuna ve yan etkilere neden olmaktadır (Scheen, 2007). Greyfurt suyunda bulunarak tüm bu olumsuzluklara neden olan bileşenler, naringin, naringenin, furanokumarin, bergapten (5-methoxypsoralen), bergomottin ve flavanoidler olarak tespit edilmiştir (Tamer ve Karaman, 2006).

 

 

5. Sınıflandırma

 Gıda ve ilaç etkileşimleri 5 geniş kategoriye ayrılabilir ( Tablo 1).  Birçok çeşitteki gıda-ilaç interaksiyonları sahip olduğu tanımlanmış presipitan (tetikleyici) faktöre ve interaksiyon nesnesine (interaksiyona maruz kalan taraf) göre kategorize edilmektedir. Bazı durumlarda ilaçlar presipitan faktör olurken (örneğin beslenme durumunda değişiklik yaratırken) bazı durumlarda gıdalar presipitan faktör olabilmektedir. Presipitan faktör kayda değer bir etkileşime neden oluyorsa söz konusu interaksiyon önemli düzeyde değerlendirilir. Tamamen sakınılması gereken interaksiyonlar pek yaygın değildir, dozaj programlarında modifikasyon yapılarak söz konusu etkileşimlerin kontrol altına alınması mümkündür. Interaksiyonun fizikokimyasal veya fizyolojik yapısı ve mekanizması göz önüne alınarak yapılan sınıflandırma olası etkileşimin tahmin edilmesine ve önlem alınmasına yardımcı olabilir (Tablo 2). Bir etkileşimin mekanizması çevresel matris içinde ilaç, gıda veya besin öğesinin fizikokimyasal özellikleri ile ilişkilidir. Bir interaksiyonun yapısı onun konumu ile bağlantılıdır. Örneğin gastrointestinal mukozada membran taşıyıcıları ve/veya metabolizma enzimleri ilaç veya besinlerin biyoyararlılığını değiştirebilmektedir. Dikkate alınması gereken başka bir boyut ise gıda-ilaç interaksiyonunun fizyolojik belirtilerinin gen polimofizimine bağlı olarak farklılık göstermesidir. Polimofizimin reseptörler, enzimler ve diğer proteinler üzerindeki rolü hesaba katılmalıdır (Boullata, 2010).

 
Tablo 1. Gıda-İlaç İnteraksiyonlarının Sınıflandırılması (Boullata, 2010)
Presipitan faktör                                  İnteraksiyon nesnesi                  Olası sonuç
                                                                 
Besin                                                         İlaç                                Başarısız tedavi veya ilaç     
                                                                                                            toksisitesi                                                                          
Gıda veya gıda bileşeni                            İlaç                                 Başarısız tedavi veya ilaç     
                                                                                                            toksisitesi
Spesifik besin öğeleri veya                       İlaç                                 Başarısız tedavi veya ilaç     
diğer besin destek
bileşenleri                                                               toksisitesi
İlaç                                                            Besin                              Beslenme yapısında  
                                                                                                             değişiklik
İlaç                                                            Spesifik besinler            Beslenme yapısında  
                                                                                                             değişiklik

 

Tablo 2. Gıda-İlaç İlaç İnteraksiyonlarının Konumu ve Mekanizması (Boullata, 2010)

İnteraksiyon bölgesi                           Sonuç                                         Mekanizma

İlaç (veya gıda)                         Biyoyararlılıkta azalma                  Fizikokimyasal reaksiyon
     iletim aracı veya                                                                                 ve inaktivasyon
     gastrointestinal
     lümen
Gastrointestinal mukoza           Biyoyararlılıkta                                Taşıyıcı ve/veya enzim
                                                           azalma                          fonksiyonlarında değişim                                                                                                                                                                      Sistemik dolaşım veya              Dağılım/etki                                     Taşıyıcı, enzim, veya
      dokular                                             değişikliği                                     diğer fizyolojik   
                                                                                                                     fonksiyonlarda  
                                                                                                                     değişim             
Boşaltım organları                       Atılım değişkenliği                      Antagonism, bozulma, veya
                                                                                                             eleme modülasyonu


*Kaynakça makalenin Ekim ayında yayımlanacak 3. Bölümünün ardından verilecektir.

Yazarın diğer yazıları